制药装备的验证

《药品生产质量管理规范版》关于第四章设备的要求摘抄如下：

第三十一条：设备设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。

第三十二条：与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

第三十三条：与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

第三十四条：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

第三十五条：用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产的检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

第三十六条：生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。

第三十七条：生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

制药装备主要围绕以上七个方面展开实施验证。对于验证的信息可从国内、国外相关资料信息获得。

如：《制药企业GMP管理实用指南》邓海根主编，中国计量出版社出版；

《药品生产质量管理工程》（国家药品监督局培训中心组织编写）朱世斌主编，化学工业出版社出版。

《药品生产验证指南》由国家医药管理局推行GMP、GSP委员会编，中国医药科技出版社出版。

《药品GMP文件化教程》李钧编着，朱世斌主审。中国医药科技出版社出版。

《无菌制药工艺的验证》【美】弗里德里克·卡利登、詹姆斯·艾盖洛柯编，上海科学普及出版社出版。对制药工艺验证作了详细介绍。与冻干机有关的验证可参见对冷冻干燥工艺的验证。

《制药机械GMP技术（宣传资料汇编）》由上海医药设计院，国家经贸委制药机械技术中心站出版式，传递国内制药机械GMP相关技术。

日美欧关于冻干药品无菌要求的规定：

EU-GMP Annex1 9/’03改定

ISO13408-1 Aseptic processing of health care products

FDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/’03

冻干机验证：

冻干机验证步骤

在此主要介绍冻干机验证的设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）四部分内容以供参考。

1）设计确认（DQ）：通常指对项目设计方案的预审查。包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查，及对供应厂商的选定。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计方面的失误往往会造成事后难以弥补的先天性缺陷。

对于制药设备，由于品种多，且涉及专业面较广，制药厂不可能全掌握，所以一般设计确认采用两种方式进行，一种对于特别熟悉的设备可将设计思想、理念、达到的标准要求、使用条件告知药机厂，待设计好后由双方对设备进行预确认。另一种对不熟悉的设备可将使用条件，要求达到的性能指标告知药机厂，委托药机厂设计确认。   

设计冻干机时，首先要考虑到目的和要求，技术性能要有一定的先进性、满足合同要求的各项指标，从选材、设计结构、各系统性能方面确认是否适合制药厂的生产工艺、便于安装、维修保养、清洗、消毒等方面的要求，以满足GMP的要求。

2）安装确认（IQ）：主要是指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。

IQ1（作为药机厂需确认的内容）：在公司进行安装确认，确保机器各部件、系统按设计图纸要求组装,以达到设备的性能要求，保证设备调试运行正常。

IQ2（作为制药厂需确认的内容）：

冻干机所提供技术资料的核查，（如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、操作说明、安装说明书、备品备件清单、产品装箱清单等，）确认是否齐全，并根据所提供的资料对设备、备品备件的检查验收，检查到货与清单是否相符、是否与订货合同一致。

设备的安装检查：设备的安装位置是否合适，配套的公用工程、管路焊接是否光洁，所配备的仪表精度是否符合规定要求，安装是否符合供方提出的安装条件。

3）运行确认（OQ）：为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。

安装确认合格后再进行运行确认,按调试程序对机器进行调试后,按冻干机操作规程操作确认冻干机空载各项技术指标能否达到设定要求的一系列活动。

4）性能确认（PQ）：就生产工艺而言常指模拟生产试验。

通过模拟生产考察冻干机运行的可靠性、主要运行参数的稳定性，证明冻干机是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。性能确认时至少应草拟好有关的标准操作规程和批生产草案，按草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数。

在我公司（药机厂）冻干机通常用水代替制品进行zui大捕水量试验。

在制药厂根据产品的特点设计工艺运行条件，所用原料多数情况下可用替代品替代，且模拟生产至少应重复三次。但对于已使用过同类冻干机，且冻干机运行较稳定，人员已有一定同类设备实际运行经验的生产线，也可跳过模拟生产，直接进行试生产。

5）产品验证（PV）：指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多样品，包括半成品及环境监控（必要时）的样品，并需对试生产获得的产品进行加速稳定性考察试验。

除以上提到的验证内容外，冻干机还有一些要求更加详尽的验证内容：如对冻干机灭菌效果的验证；在位清洗验证；气体过滤器性能验证；控制程序验证；冻干曲线验证等等，有关内容可参见相关资料。